Desvelan o comportamento de p63, un novo regulador da produción hepática de glicosa
O grupo de Metabolismo Molecular da USC no Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular e Enfermidades Crónicas (CiMUS) —dirixido polo profesor Rubén Nogueiras— acaba de desvelar o comportamento da proteína p63, a “curmá” da p53, peza clave na comprensión dos procesos fisiolóxicos que regulan a produción hepática de glicosa, fundamental para entender e previr a diabetes. O sorprendente deste achado é que —fronte ao anterior descubrimento do mesmo grupo sobre o papel positivo da p53— a p63 actúa como regulador negativo da produción de glicosa. O traballo, cuxas autoras principais son María J. González Rellán e Eva Novoa, acaba de publicarse na revista Gut.
A proteína p63 pertence á familia de factores de transcrición de p53, amplamente estudados no campo da oncoloxía, polas súas importantes funcións como reguladores da proliferación tumoral. Concretamente, o papel de p63 definiuse ata a data como un importante factor de transcrición da pluripotencia das células nai, sendo fundamental para o desenvolvemento das células epiteliais. Con todo, non se estudou o posible papel de p63 na produción hepática de glicosa en condicións fisiolóxicas.
No presente estudo descríbese que p63 é un factor de transcrición esencial para regular a produción hepática de glicosa durante o xaxún e tras a inxesta de alimentos. Concretamente, os niveis hepáticos de p63 diminúen drasticamente durante o xaxún, permitindo que o fígado poida realizar a produción de glicosa. Pola contra, tras a inxesta de alimentos, cando os niveis de glicosa en sangue increméntanse de forma abrupta, p63 incrementa a súa expresión no fígado, inhibindo a produción hepática de glicosa, proceso fundamental para regular os niveis de glicosa en sangue dos individuos.
Especificamente, neste estudo descríbese que p63 é un regulador negativo de SIRT1, unha das proteínas máis importantes implicadas na produción de glicosa. Ademais, identifícase a p63 como un factor de transcrición crucial para o correcto funcionamento da insulina no fígado: a falta de p63 hepático xera resistencia á insulina, mentres que un incremento dos niveis de p63 aumentan a sensibilidade á hormona.
Cara e cruz da produción hepática da glicosa
“Os factores de transcrición p53, p63 e p73 son ‘primos’, membros da mesma familia. A comunidade científica estudounos durante anos (sobre todo a p53) en relación co seu papel na regulación tumoral. Neste contexto, curiosamente, segundo o tipo celular ou o tipo de tumor, p53 e p63 pódense ‘aliar’ e loitar xuntos contra el, ou ben ter funcións radicalmente opostas: un tenta frear o tumor e o outro axúdalle, simultaneamente. Dende o punto de vista da bioloxía molecular, esta característica é moi importante porque hai dous factores de transcrición moi parecidos estruturalmente, pero que poden, segundo o contexto, facer cousas moi opostas”, explica a investigadora do CiMUS María J. González Rellán.
p53 é imprescindible para que o fígado produza glicosa durante o xaxún. “Os nosos modelos in vivo e in vitro mostrábannos como se eliminabamos p53 no fígado, os individuos sufrían hipoglicemia. Pola contra, se aumentabamos os niveis de p53, o fígado producía máis glicosa. Ademais, as hormonas que estimulan a produción de glicosa (glicagón, adrenalina e cortisol) non eran capaces de funcionar se non había p53 no fígado. Finalmente, pasamos a estudar que ocorría no estado patolóxico dun paciente con diabetes. Estes pacientes caracterízanse porque teñen a produción hepática de glicosa incrementada e descontrolada. Aquí atopabamos que os niveis de p53 estaban moi altos, suxerindo que quizais estivesen a contribuír á hiperglicemia dos pacientes con diabetes”, continúa González Rellán.
p63 é un regulador negativo da produción hepática de glicosa. Isto quere dicir que cando os niveis de p63 son baixos, soben os niveis de glicosa en sangue; e cando os niveis de p63 no fígado son altos, baixan os niveis de glicosa en sangue. “O que agora descubrimos é que p63 compórtase de forma antagónica a p53. Mentres que p53 promove a produción hepática de glicosa, o que fai p63 é inhibila cando é necesario, por exemplo, despois das comidas, para evitar a hiperglicemia. Ademais, observamos que a insulina, que é a principal hormona que inhibe a produción hepática de glicosa, funciona a través de p63, e cando este factor de transcrición falta, a insulina non pode exercer de forma efectiva a súa inhibición, polo que a produción hepática de glicosa permanece alta (aínda que haxa insulina presente). Nos pacientes con diabetes atopamos que os niveis de p63 están moi, moi baixos. E entendemos que, se este represor da produción hepática de glicosa está tan baixo, posiblemente estea a contribuír ao fenotipo que se observa nestes pacientes: hiperglicemia e produción de glicosa descontrolada”, conclúe a investigadora da USC, María J. González Rellán.
“A nosa misión nunca foi comparar p53 e p63, senón que os estudamos por separado, movidos porque non se sabía nada deles no contexto de como se regula a homeostase da glicosa no fígado, e chegamos a descubrir que ten funcións opostas, moi importantes, que non se predicían, e que foron algo moi moi importante no campo”, aclara Eva Novoa, coautora principal do traballo.
Finalmente, no estudo móstrase como os niveis de p63 atópanse significativamente diminuídos no fígado dos pacientes con diabetes tipo 2, polo que supón un avance no estudo da patoloxía, xa que achega unha visión completamente nova e inesperada de como se regula a produción de glicosa no fígado. O estudo dirixido dende a USC conta coa colaboración de diferentes grupos de investigación do CiMUS, do CIBEROBN, a Clínica Universidade de Navarra, así como de grupos internacionais de Alemaña, Suíza, Francia e Alemaña.