Descobren unha nova vía de sinalización celular clave na abordaxe do xigantismo

Un equipo investigador da USC acaba de demostrar que a interacción xenética RET-AIP, ata o de agora non probada, é tan importante que cando se altera, aparece tumor  hipofisario, orixe do  xigantismo na infancia e da acromegalia en adultos. O traballo correu a cargo de persoal do grupo Neoplasia e acaba de ver a luz na revista Oncogene.  

O  xigantismo familiar é unha enfermidade rara provocada pola  secreción excesiva da hormona do crecemento (GH) durante a nenez, e orixinada, á súa vez, por un tumor non  canceroso –adenoma– na  glándula  hipófise, unha  glándula do tamaño dun chícharo que o ser humano ten no medio da súa cabeza. Se a afección se manifesta despois do fin da puberdade, unha vez se deu un crecemento óseo normal, coñécese como  acromegalia. O seu diagnóstico temperán é esencial para unha adecuada abordaxe terapéutica.

Esta é a porta que acaban de abrir investigadores do grupo Neoplasia e diferenciación  endocrina do Centro de Investigación en Medicina Molecular e Enfermidades Crónicas (CiMUS) da USC, dirixidos por Clara Álvarez, en colaboración co equipo de  Márta  Korbonits da Universidade Queen  Mary de Londres, no marco dun traballo que comezou hai oito anos e que agora empeza a activar novas e esperanzadoras vías. O achado demostra a interacción xenética RET- AIP, que ata o de agora se cría inexistente; e a súa transcendencia, xa que ao verse alterada esta vía de sinalización celular xorde o tumor hipofisario causante do xigantismo.

Ninguén conseguía explicar como os pacientes logo de sufrir mutación AIP en todo o corpo, desenvolvían un tumor exclusivamente na  glándula  hipófise.  Márta  Korbonits é unha  endocrinóloga clínica experta mundial en xigantismo familiar debido a mutacións herdadas do xene AIP, chamados pacientes  FIPA. Clara Álvarez é unha experta investigadora en tumores  endocrinos e no receptor RET. Atopáronse nun congreso internacional e, por casualidade, empezaron a  hipotetizar e decidiron colaborar.

“Non hai morte celular”

“A novidade extraordinariamente importante do noso traballo é que, mentres estudos previos demostraran que a interacción entre  RET e  AIP tiña unha relevancia funcional nula, o noso estudo evidencia o contrario: que a súa interacción é tan importante que cando se altera, aparece o  adenoma”, explica a investigadora principal do  CiMUS, Clara Álvarez. “Puidemos ver que nas persoas normais existe un sistema de control perfectamente equilibrado entre morte celular ou supervivencia na  hipófise polo que crecemos o suficiente, pero paramos de crecer. Nos pacientes FIPA, bloquéase a interacción RET- AIP e non hai morte celular, o que fai que cada vez haxa máis células na  hipófise e crecen sen parar. Este coñecemento abre unha xanela de posibilidades  diagnósticas e terapéuticas posteriores”, engade.

As células  somatotropas da  hipófise son as que producen a hormona de crecemento (GH) durante toda a nosa vida e teñen na súa superficie o receptor RET. “As nosas análises explican o mecanismo específico de AIP nesta célula somatotropa. A sinalización  RET proporciona tecido e mecanismo tumoroxénico específico para as somatropas relacionadas coa proteína AIP, que se expresa en todo o organismo e da que existe hoxe en día pouco coñecemento científico sobre a súa función na  hipófise.”, apunta a primeira autora da publicación, Ángela  R. García-Rendueles.

A  glándula  hipofisaria contén cinco tipos diferentes de células endócrinas con células  secretoras da hormona do crecemento (GH), as chamadas somatotropas, que contribúen a aproximadamente o 50% da  glándula. Nos pacientes FIPA, os tumores derivados de  somatotropas por mutación do xene  AIP producen un exceso de  GH que conduce a  xigantismo ou  acromegalia. O exceso de  GH e a súa hormona diana  IGF-1 provoca agrandamento dos órganos, deformación ósea e articular,  hipertensión, diabetes e unha redución significativa da esperanza de vida se non se trata.

Os homes, os máis vulnerables

O estudo ofrece, ademais, outros logros como a diferenza de xénero no  fenotipo dos animais de experimentación. Así, as ratas femias teñen menos  xigantismo (como ocorre nos humanos) que as ratas machos. O estudo é ecoloxicamente novo: non é necesario xerar unha liña de rato xeneticamente modificada por variante xenética humana a estudar, en relación coa  hipófise. Cun bo deseño pódese realizar unha análise funcional in vivo relevante de moitas variantes de xenes que afectan a pacientes utilizando  viroxenómica en modelos normais.

A idade importa

Os xigantes  FIPA teñen unha vida curta. Ata a data, a comunidade médica puido diagnosticar e tratar tumores hipofisarios con éxito, pero cando a causa é FIPA o tratamento vólvese moi complexo (tumores demasiado grandes, demasiado estendidos ao redor da  hipófise, ou recorrentes tras a cirurxía, entre outros).

O estudo podería cambiar o curso desta enfermidade endocrinolóxica. Os  endocrinólogos clínicos de todo o mundo estaban desconcertados coas variantes xenéticas do xene AIP e como asesorar ás familias  FIPA. Ao non saberse o mecanismo causante do tumor  hipofisario non se podían predicir nin diferenciar ben as variantes xenéticas que causarían  FIPA nos seus fillos daquelas que non eran  patoxénicas e non ían xerar tumor  hipofisario e  xigantismo. Este traballo soluciona o problema xa que só as variantes patoxénicas interfiren co receptor  RET e causan tumores en modelos animais. Conseguir que os pacientes con  xigantismo teñan unha terapia que lles permita ter unha esperanza de vida normal é o próximo reto.