A USC avanza no estudo da estrutura dos prións e abre unha vía para coñecer a forma de propagación destes axentes infecciosos

A propagación e o conseguinte contaxio dos prións, tal e como se denominan os axentes infecciosos compostos unicamente por proteínas, prodúcese pola súa capacidade para replicar a súa estrutura noutras versións celulares da mesma proteína, ás que termina por converter en réplicas súas. Un estudo coordinado por Jesús Requena, profesor e investigador do Departamento de Medicina da USC, xunto cos investigadores Holger Wille e Howard Young, da Universidade Alberta de Canadá, que vén de publicar a revista PLOS Pathogens, abre a porta á comprensión da estrutura e do mecanismo de acción destes enigmáticos axentes biolóxicos.

As conclusións que achega este estudo, en cuxa realización participou un nutrido grupo de investigadores canadenses, holandeses e españois, entre os que figuran Jesús Fernández, do CNB (Madrid), e Enric Vidal, do CRESA (Barcelona), representan un avance substancial no que atinxe ao coñecemento da estrutura, composición e propagación dos prións, un axente infeccioso que, do mesmo xeito que o ADN, atopa na súa propia estrutura a clave do mecanismo mediante a que un prión moldea o seu precursor benigno. A comunidade científica asumiu a finais da década dos anos 90 do pasado século XX a existencia deste tipo de axentes infecciosos compostos unicamente por proteínas e desde un principio se soubo que a PrP Sc, converte outra proteína, denominada PrP C, que está formada pola mesma secuencia de aminoácidos que PrP Sc, pero que presenta una conformación diferente, en PrP Sc. Os investigadores que participaron no traballo coordinado por Requena, Wille e Young centraron o seu estudo nunha variante da PrP Sc denominada GPI-less PrP Sc, producida infectando ratos transxénicos con prións. A GPI-less-PrP Sc carece de lípidos e apenas conta con azucres, de xeito que é relativamente homoxénea e máis doada de purificar que outras variantes de la PrP Sc. Aínda así, este labor de investigación requiriu considerables esforzos ata obter mostras dunha calidade suficiente como para ser analizadas mediante crío-microscopía electrónica. A técnica crío-microscopía electrónica baséase nunha conxelación instantánea das mostras utilizando nitróxeno líquido. O proceso é tan rápido que a estrutura molecular dos espécimes queda completamente preservada. Daquela, empregando un microscopio electrónico dotado con sistemas de detección de última xeración, os investigadores acadaron imaxes de prións dunha calidade sen precedentes, o que lles permitiu visualizar os prións no seu estado natural, sen ningún tipo de manipulación que alterara a súa estrutura. As imaxes obtidas confirman que a PrP Sc organízase en forma de dous filamentos cilíndricos entrelazados helicoidalmente, no que se antolla unha arquitectura semellante á do ADN. Sen embargo, esta aparencia é enganosa, xa que se trata de filamentos moito máis grandes, cuxas dimensións suxiren que están formados por subunidades de PrP Sc amoreadas. As medicións precisas das dimensións de cada filamento desenvolvidas por Ester Vázquez Fernández levaron á conclusión de que a única posibilidade de “encaixar” cada subunidade de PrP Sc no volume dispoñible é que a cadea de aminoácidos se envolva sobre si mesma dando catro voltas, a xeito dunha espiral de catro ‘pisos’. Un intenso sinal denominada “cross-β” entre os bioquímicos e que está presente nas imaxes indica que a cadea de aminoácidos está disposta de forma perpendicular ao eixe principal do filamento, o que confirma que o este está composto de hélices de PrP Sc amoreadas. De seguido, os investigadores combinaron miles de imaxes individuais dos filamentos de PrP Sc ata lograr promediados cunha maior resolución, nos que se puideron detectar as subunidades de PrP Sc, cada unha de 2 nanometros, como corresponde ás dimensións previstas dun solenoide de catro voltas. O nivel de detalle acadado é limitado, pero a estrutura desvelada permite comprender como propaga o prión a súa forma: Os aneis superior e inferior da espiral de PrP Sc actúan de guía e pode depositarse sobre eles unha cadea despregada de PrP C. Una vez formado este primeiro anel, o resto da cadea de PrP C poderá seguir pregándose segundo o mesmo patrón ata completar os catro aneis. A nova espiral, apiada sobre o que serviu de molde, pode servir ela mesma mesma de molde nun proceso que pode continuar ad infinitum sempre que exista substrato que converter. As forzas moleculares que manteñen xuntas e amoreadas as subunidades de PrP Sc e que guían o proceso de modelado coñécense como “pontes de hidróxeno” e son as mesmas que teñen xuntas as dúas cadeas de ADN. Jesús Requena