Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) son proteínas de la membrana plasmática, que al ser activadas por ligandos extracelulares de naturaleza muy diversa (neurotransmisores, hormonas, pequeños agentes químicos) transmiten señales al interior de la célula desencadenando eventos celulares determinantes para un gran número de procesos biológicos. La funcionalidad y la expresión de estos receptores aparecen alteradas en numerosas patologías humanas tales como enfermedades psiquiátricas, cardiovasculares, trastornos endocrinos o cáncer. De hecho, los GPCRs constituyen las dianas de más del 70% de los fármacos empleados actualmente en terapéutica.

Esta línea de investigación se centra en el estudio de los mecanismos moleculares que controlan la expresión y la funcionalidad de GPCRs relevantes en patologías humanas tales como la esquizofrenia. Se trata de mecanismos que operan tanto a nivel genético (polimorfismos en los genes que codifican estos receptores, control epigenético de la expresión de estos genes), a nivel de transcripción (estabilidad del ARN mensajero) o de la proteína receptora (modificaciones post-traduccionales que conllevan variaciones en la desensibilización, internalización o degradación del receptor, alteraciones en la conformación de la proteína receptora que modifican su función o su interacción con otros receptores en la superficie celular, con otros componentes de la membrana plasmática o con otras proteínas transductoras, efectoras o reguladoras intracelulares). Nos interesa abordar este estudio en el contexto de una enfermedad compleja, y para ello partimos de información genética, transcriptómica, y conformacional procedente tanto de muestras humanas como de modelos celulares sencillos de más fácil manipulación y disponibilidad.

Algunos de los proyectos en marcha y objetivos futuros incluyen:

• 1. El estudio de la influencia de los polimorfismos funcionales en GPCRs diana de fármacos antipsicóticos sobre sus características farmacológicas y moleculares.

• 2. El estudio de las conformaciones de los GPCRs en situaciones patológicas y en respuesta a tratamiento farmacológico, mediante técnicas que permiten monitorizar en tiempo real cambios conformacionales de proteínas en células vivas tales como fluorescence resonance energy transfer (FRET).

• 3. El establecimiento de técnicas de imagen biomolecular tales como fluorescence recovery after photobleaching (FRAP) y total internal reflection microscopy (TIRF) apropiadas para el estudio de proteínas en la membrana plasmática, de cara a su aplicación al estudio de GPCRs y sus interacciones con otros GPCRs (dimerización) u otros componentes de la membrana plasmática en células vivas y en tiempo real.

Figura 1: Esquema del principio en que se basa un experimento para el estudio de cambios conformacionales de un GPCR en células vivas aplicando la técnica de FRET.

Figura 2: Expresión del receptor 5-HT2A de serotonina en la línea neuronal humana SH-SY5Y como proteína de fusión con la proteína fluorescente CFP. Condiciones basales (ausencia de agonista).

Investigador Principal: Marian Castro Pérez, Ph. D.

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