La expresión genética es el proceso mediante el cual las instrucciones genéticas son interpretadas en nuestras células para sintetizar productos tan importantes como las proteínas, las enzimas o las hormonas; se trata de un proceso crítico para el funcionamiento de las células, regulado principalmente por un tipo de proteínas que se acoplan al ADN y que se conocen como factores de transcripción (FTs).En numerosas ocasiones, esos factores de transcripción interactúan con el ADN en forma de complejos multiméricos, es decir, como un complejo que contiene varias proteínas diferentes; además, el proceso de acoplamiento a la cadena de ADN suele ir acompañado de modificaciones muy precisas en su estructura tridimensional, y a menudo requiere la presencia de otras pequeñas moléculas.
La importancia y la complejidad de este tipo de proteínas han despertado el interés de la comunidad investigadora en diseñar factores de transcripción que puedan servir de modelo para reproducir las propiedades de acoplamiento al ADN que poseen algunas proteínas naturales.
La principal contribución que han realizado los investigadores del CiQUS en este trabajo ha consistido en el diseño de un nuevo método para el reconocimiento específico de una secuencia de ADN de hasta nueve pares de bases, integrando en un único sistema varias de las características de los factores de transcripción naturales. El nuevo sistema combina un fragmento de uno de esos FTs naturales con una molécula sintética especialmente diseñada para ensamblarse con ese fragmento. Las estructuras obtenidas en esta investigación se forman, así, únicamente en las condiciones indicadas (respondiendo a estímulos externos, como la presencia de iones metálicos) y presentan propiedades reversibles, con interacciones múltiples y coordinadas.
El sistema obtenido representa un caso poco frecuente de autoensamblado, ya que implica cuatro componentes diferentes: un metal, un péptido, una molécula pequeña y un ácido nucleico, que se autoensamblan en presencia de la secuencia apropiada de ADN, formando una estructura que puede ser desensamblada posteriormente a voluntad. La estrategia adoptada por los investigadores del CiQUS se ha basado en hacer un diseño químico previo que permitiera a los componentes involucrados ensamblarse en la forma deseada, otorgando finalmente una doble función al ión de níquel: como conector entre dos moléculas, y haciéndolo responsable de establecer el orden apropiado de la estructura molecular para un correcto plegado.
El trabajo ha sido desarrollado íntegramente en el CiQUS por los estudiantes de doctorado Jesús Mosquera y Mateo I. Sánchez, bajo la supervisión de los profesores M. Eugenio Vázquez y José Luis Mascareñas directores del grupo de investigación MetBioCat.
Nota técnica
Hemos introducido un nuevo enfoque para lograr un reconocimiento bivalente altamente selectivo de diseños de secuencias de ADN con nueve pares de bases. La estrategia implica el ensamblado promovido por níquel de componentes diseñados que consisten de un péptido bis(histidina)-modificado derivado de un factor de transcripción bZIP, y un bis(benzamidina) equipada con una unidad de bipiridina. La clave para el éxito de este enfoque es el doble papel del metal como un factor de nucleación de la α-hélice y como un elemento básico heterodimerización.
La naturaleza multicomponente del sistema y de la labilidad cinética del metal de coordinación facilita el desmontaje de la estructura supramolecular tras la adición de agentes externos que secuestran el catión níquel. En general, hemos ideado un sistema supramolecular con propiedades emergentes que reproduce algunas de las características clave presentes en las proteínas naturales de unión al ADN, como la bivalencia, la selectividad, la capacidad de respuesta a los agentes externos y la reversibilidad. El sistema representa un caso poco frecuente de auto-ensamblaje, ya que implica cuatro componentes diferentes: un metal, un péptido, una molécula pequeña, y un ácido nucleico.
Publicación: Reversible Supramolecular Assembly at Specific DNA Sites: Nickel-Promoted Bivalent DNA Binding with Designed Peptide and Bipyridyl–Bis(benzamidine) Components. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9917.