-
Científicos do CiQUS desenvolven un inhibidor de amplo espectro para combater as infeccións causadas por ‘P. Aeruginosa’, paradigma da resistencia bacteriana aos antibióticos.
-
Os compostos desenvoltos polo grupo da Prof. González Bello mostráronse capaces de restaurar a eficacia da ceftazidima, o antibiótico máis utilizado para o tratamento das infeccións causadas por esta bacteria.
-
O estudo, recentemente publicado en Journal of Medicinal Chemistry, realizouse en colaboración co Complexo Hospitalario Universitario A Coruña (CHUAC) e científicos do Instituto de Investigació Sanitaria Illes Balears (IdiSBA).
Imaxe: Gonzalez-Bello group
Referencias
J. C. Vázquez-Ucha, D. Rodríguez, C. Lasarte-Monterrubio, E. Lence, J. Arca-Suarez, M. Maneiro, E. Gato, A. Perez, M. Martínez-Guitián, C. Juan, A. Oliver, G. Bou, C. González-Bello, and A. Beceiro. 6-Halopyridylmethylidene penicillin-based sulfones efficiently inactivate the natural resistance of Pseudomonas aeruginosa to β-lactam antibiotics. J. Med. Chem. 2021, 64, 6310-6328 (doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00369)
D. Rodríguez, M. Maneiro, J. Vázquez-Ucha, A. Beceiro, and C. González-Bello. 6-Arylmethylidene Penicillin-based Sulfone Inhibitors for Repurposing Antibiotic Efficiency in Priority Pathogens. J. Med. Chem. 2020, 63, 3737-3755
Unha recente investigación publicada en Journal of Medicinal Chemistry demostra a eficacia das sulfonopenicilinas para combater as infeccións causadas pola Pseudomonas aeruginosa, paradigma da resistencia bacteriana aos antibióticos e unha das principais causas de infección intrahospitalaria. En especial, un composto que incorpora unha bromopiridina deseñado no Centro Singular de Investigación en Química Biolóxica e Materiais Moleculares (CiQUS) mostrouse capaz de restaurar a eficacia da ceftazidima, o antibiótico máis utilizado para o tratamento de infeccións causadas por esta bacteria. O estudo foi realizado en colaboración con microbiólogos do Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC) e científicos do Institut d´Investigació Sanitària Illes Balears (IdiSBA).
Nos últimos anos, a existencia de superbacterias que se volveron resistentes aos medicamentos aumentou drasticamente. A crise xerada pola COVID-19 parece estar a agravar aínda máis o problema, xa que os pacientes vólvense susceptibles a contraer unha infección bacteriana secundaria que só se pode tratar con antibióticos. Ao mesmo tempo, o uso elevado deste tipo de fármacos aumenta a resistencia aos medicamentos, polo que se fai urxente a necesidade de novas terapias e estratexias que permitan facer fronte a estes patóxenos. Neste sentido, as sulfonopenicilinas desenvolvidas no grupo da profesora Concepción González Bello demostraron a capacidade para restaurar a eficacia dos antibióticos de amplo espectro máis relevantes en uso clínico.
Estes compostos teñen un mecanismo de acción moi singular, "non acaban coa bacteria porque non son antibióticos senón potenciadores do antibiótico, é dicir, axudan ao fármaco para realizar de forma eficiente a súa función" explica a investigadora do CiQUS. "O seu modo de acción consiste en bloquear o mecanismo de resistencia máis estendido e habitual nas bacterias patóxenas multirresistentes, a destrución, a hidrólise, do antibiótico mediante a acción dos encimas β-lactamasas".
Inhibidor de amplo espectro
Nun estudo previo, os autores comprobaron que este tipo de compostos restablecen a actividade dos carbapenems sendo o máis prometedor un derivado de bromopiridina. Mediante unha estratexia integrada que combina estudos de susceptibilidade antibiótica, cinética encimática, proteómica e simulacións de dinámica molecular, este novo traballo confirma que o devandito bromuro consegue restaurar tamén a eficacia da ceftazidima, o antibiótico máis utilizado para o tratamento das infeccións causadas por P. aeruginosa. Esta bacteria posúe unha β-lactamasa cromosómica de clase C coñecida como PDC que pode ser inducida por algúns dos antibióticos β- lactámicos. Isto dálle a P. aeruginosa a capacidade de regular o nivel de resistencia a demanda mediante a produción da encima AmpC, o que fai que a bacteria sexa intrinsecamente resistente aos antibióticos β- lactámicos. Os compostos desenvoltos no CIQUS, en especial o bromo derivado, son capaces de bloquear este proceso mesmo cando a bacteria incrementa ata 5.000 veces a súa produción, permitindo así que funcione normalmente o antibiótico. Ademais, os estudos de simulación de dinámica molecular, mediante os cales se analiza a nivel atómico como estes compostos bloquean a diana bacteriana, revelaron que estes compostos inciden sobre un peto da encima non evidente a primeira ollada, ata o de agora non explotado, e que sería o responsable da súa excelente eficacia, moi superior aos inhibidores actualmente utilizados en clínica.
As sulfonopenicilinas desenvolvidas no CiQUS, funcionan por tanto como inhibidores de amplo espectro, restaurando a actividade das cefalosporinas e os carbapenems en uso clínico contra patóxenos multirresistentes que son na actualidade o pesadelo dos hospitais, utilizando un mecanismo de acción novo que permite bloquear a encima durante moito máis tempo e de forma máis eficaz. "Este tipo de terapia combinada antibiótico-inhibidor de resistencia presenta grandes vantaxes. Por unha banda, permite reutilizar o excelente arsenal de antibióticos dispoñibles en clínica que son seguros, moi efectivos e ben tolerados pola maioría dos pacientes, con só uns poucos casos de reaccións alérxicas; e por outra banda, evita a necesidade de dedicar grandes esforzos ao desafiante e difícil proceso de identificación e validación de novas dianas terapéuticas" conclúe González Bello.